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Doença
de Huntington: uma visão biomolecular.
Dr. Júlio Fernandes
Leite
Artigo publicado na Revista de Neurología (Barcelona),
abril de 2001;32(8):762-767.
INTRODUÇÃO
A doença de Huntington (DH) é uma afecção
neurodegenerativa hereditária de caráter autossômico
dominante, com penetração completa, cuja prevalência
é de 5 a 10 casos por 100.000 habitantes (1-3). As
manifestações clínicas iniciam-se com
maior freqüência entre as idades de 35 e 50 anos
e caracterizam-se por um quadro progressivo de movimentos
anormais e involuntários do tipo coréico, que
afetam com maior freqüência membros inferiores
e face, associado a distúrbios psiquiátricos
e deterioração progressiva e irreversível
das funções cognitivas (4). A coréia
tende a tornar-se incapacitante, mas à medida que a
doença progride é lentamente substituída
por um quadro de rigidez. Os distúrbios psiquiátricos,
como depressão, mania, distúrbio obsessivo-compulsivo
e ansiedade, podem preceder as manifestações
motoras, enquanto as funções cognitivas geralmente
são afetadas somente na fase mais avançada da
doença, que evolui para um quadro de demência.
A sobrevida média após o início das manifestações
é de 15 a 20 anos, sendo o óbito freqüentemente
causado por aspiração e pneumonia, trauma decorrente
de quedas, ou sépsis decorrente de úlceras de
decúbito. A forma juvenil, ou variante de Westphal,
que se manifesta antes dos 20 anos de idade e responde por
cerca de 10% dos casos, ocorre com maior freqüência
quando o pai é o genitor afetado (75 a 80% dos casos)
e diferencia-se por apresentar menor sobrevida, de cerca de
8 anos, predomínio de rigidez desde o início
e maior probabilidade de convulsões (1,4).
Estudos recentes permitem uma melhor compreensão da
fisiopatogenia da doença, permitindo uma visão
crítica do tratamento atual e trazendo esperanças
de um tratamento mais eficaz.
FISIOPATOGENIA
A DH é um dos 8 distúrbios conhecidos provocados
por mutação caracterizada por aumento do número
de repetições de trinucleotídeo CAG,
que codifica o aminoácido glutamina. Repetições
de trinucleotídeos freqüentemente são encontradas
em genes que codificam fatores de transcrição
(proteínas que regulam a expressão de outros
genes) e em genes que regulam o desenvolvimento. Na DH o gene
afetado (IT15), localizado no cromossomo 4, codifica a proteína
huntingtina, de função ainda desconhecida, mas
possivelmente envolvida no desenvolvimento embrionário
normal, na hematopoiese e na neurogênese (5,6). A huntingtina
normalmente apresenta até 35 resíduos de glutamina
na extremidade N-terminal, enquanto a mutante apresenta 38
ou mais resíduos e forma agregados cuja translocação
para o núcleo parece ser um evento crítico que
induz a morte neuronal por apoptose (morte celular programada)
(7,8). As mutações por expansão de segmentos
de trinucleotídeos são denominadas dinâmicas
ou instáveis, pois tendem a aumentar de uma geração
para outra. Como existe uma relação inversa
entre o tamanho da expansão do segmento de poliglutamina
e a idade de início das manifestações,
em tais doenças pode ocorrer o fenômeno de “antecipação”,
onde os descendentes desenvolvem manifestações
em idade mais precoce que seu genitor afetado (5). Na DH a
correlação clínica entre estes parâmetros
é significativa apenas para mutações
com mais de 60 ou 70 repetições CAG, mas como
a maior parte dos pacientes apresenta entre 40 e 49 repetições,
raramente o fenômeno de antecipação é
observado (1,9). Ao contrário de outras doenças
provocadas por expansão de CAG, na DH a instabilidade
da mutação ocorre quando o pai é o genitor
afetado (5).
A neurodegeneração da DH é algo seletiva,
provocando atrofia inicialmente mais marcante no corpo estriado
(núcleo caudado e putâmen), o que determina dilatação
dos ventrículos laterais. A atrofia cerebral é
proporcional à duração e gravidade dos
sintomas (10) e envolve ativação de apoptose
(11-14), acompanhada por gliose parcial (15). As hipóteses
que tentam explicar a morte neuronal na DH envolvem diminuição
do metabolismo energético, alterações
da função mitocondrial, estresse oxidativo e
neurotoxicidade mediada por aminoácidos excitatórios,
como o glutamato, ou por metabólitos endógenos
do triptofano (16). É possível que diversos
mecanismos se complementem na promoção da lesão
celular.
Alterações do metabolismo energético
e da função mitocondrial
O cérebro consome fração elevada (20%)
do oxigênio circulante em relação ao seu
peso relativo (2%), pois os neurônios apresentam alta
atividade metabólica e normalmente obtêm energia
quase exclusivamente a partir do metabolismo aeróbico
da glicose, altamente depende da perfusão sangüínea.
O processo de fosforilação oxidativa mitocondrial
constitui a principal via de síntese de ATP em condições
aeróbicas, e é a mais eficiente. Consiste no
transporte de elétrons através de uma cadeia
de cinco complexos enzimáticos localizados na membrana
interna da mitocôndria, os quais são interligados
através de moléculas de coenzima Q10 ou de citocromo
C. Este processo tem como missão oxidar os equivalentes
redutores (NADH e FADH2), canalizando o fluxo de elétrons
para o aceptor final de hidrogênio, o oxigênio.
A energia liberada nestas reações é utilizada
para bombear prótons da matriz mitocondrial para o
espaço intermembrana, gerando um gradiente de pH através
da membrana mitocondrial interna, cuja energia é usada
para produzir ATP a partir de ADP e fosfato inorgânico
(Pi) (17).
Na DH ocorre déficit de 55% na atividade dos complexos
mitocondriais II e III, e de 25% do complexo IV, no caudado
e putâmen (8). Déficits do complexo II caracterizam-se
por diminuição da oxidação de
substratos dependentes de FADH2, como o succinato, e oxidação
normal dos que dependem de NADH, como o malato, enquanto o
bloqueio do complexo III altera a oxidação de
ambos. Mas qualquer déficit enzimático que afeta
a cadeia respiratória, independentemente de sua localização,
afeta de modo marcante o metabolismo celular, limitando o
ciclo do ácido cítrico e a oxidação
do piruvato, que passa a ser metabolizado em lactato, e reduzindo
a produção de ATP (17).
A cintigrafia computadorizada (SPECT) mostra que na DH ocorre
diminuição da perfusão sangüínea
cerebral, detectada mesmo em portadores pré-sintomáticos
da mutação. Na forma adulta da doença
a diminuição da perfusão tende a ser
generalizada, enquanto na variante de Westphal limita-se aos
núcleos caudados, generalizando-se à medida
que a doença progride (18,19). Estudos com tomografia
por emissão de pósitron de F-18 fluorodeoxiglicose
(FDG-PET) em pacientes com DH e portadores pré-sintomáticos
revelam diminuição do padrão típico
de atividade metabólica cerebral nos núcleos
da base, correlacionado com o grau de disfunção
motora, bem como nos lobos frontais e parietais (8). Pode
ocorrer aumento na concentração de lactato,
diminuição de N-acetil-aspartato (NAA), um marcador
de integridade neuronal, diminuição de creatina
e da relação NAA/colina no estriado, revelados
através de ressonância magnética espectroscópica
em pacientes e portadores pré-sintomáticos da
mutação (20,21,22). A diminuição
de creatina se correlaciona com a expansão de CAG e
com os déficits motores e cognitivos (22). Também
ocorre aumento da relação lactato/piruvato no
líquido cefalorraquideano de pacientes (23). Alterações
do metabolismo energético podem ocorrer em tecidos
periféricos dos pacientes, que apresentam diminuição
da relação fosfocreatina/Pi e da atividade do
complexo I mitocondrial no músculo e plaquetas. As
alterações metabólicas musculares são
acompanhadas por alterações morfológicas
nas fibras musculares, que se apresentam denteadas, anguladas
e com aumento de mitocôndrias grandes com cristas anormais
(8). Há, portanto, múltiplas evidências
de comprometimento da função mitocondrial e
do metabolismo energético na DH.
Estresse oxidativo
Espécies reativas de oxigênio (EROs) são
moléculas geradas principalmente na mitocôndria
durante o transporte de elétrons na cadeia de fosforilação
oxidativa, que antes de converter oxigênio em água
origina os radicais superóxido (O2.-) e hidroxil (OH.),
além de peróxido de hidrogênio (H2O2),
ligados às enzimas da cadeia. Eventualmente elétrons
escapam da cadeia de oxidação, gerando radicais
livres (17). A formação de radicais livres é
responsável pelo consumo de cerca de 2% do oxigênio
usado na respiração (24). As EROs podem gerar
reações em cadeia com moléculas de todas
as estruturas celulares, sejam proteínas, lipídios
de membrana ou ácidos nucléicos, alterando sua
função. Estas alterações são
denominadas de estresse oxidativo. Devido à sua localização
na matriz mitocondrial, à falta de histonas e aos seus
mecanismos de reparo limitados, o DNA mitocondrial é
um alvo principal do ataque por EROs (8,25). Na DH ocorre
aumento de deleções de DNA mitocondrial nos
lobos temporal e frontal do córtex, bem como aumento
na concentração de 8-hidroxideoxiguanosina,
um marcador de lesão oxidativa do DNA, no caudado e
córtex frontal (16,26,27).
Os principais antioxidantes endógenos atuantes no cérebro
são as enzimas superóxido dismutases (SOD-CuZn
e SOD-Mn) e o sistema glutationa (28). As SOD degradam o O2.-
, gerando H2O2 . A glutationa peroxidase é uma enzima
dependente de selênio e glutationa reduzida, que catalisa
a transformação do H2O2 em água. A glutationa
se oxida ao regenerar a vitamina C, oxidada na regeneração
da vitamina E. A glutationa redutase é a enzima que
regenera a glutationa reduzida. Os antioxidantes endógenos
inibem a apoptose neuronal induzida por diversos estímulos,
e sua disfunção está relacionada com
desenvolvimento de neurodegeneração, como na
esclerose lateral amiotrófica (29,30,31). Na DH ocorre
aumento na concentração de glutationa oxidada
no caudado (8).
Metais de transição, como ferro e cobre, agravam
o estresse oxidativo pois, através das reações
espontâneas de Fenton e Haber-Weiss, originam mais EROs
(32). O estriado normalmente apresenta concentrações
de ferro relativamente elevadas e que aumentam com a idade.
O estresse oxidativo, assim como a redução do
pH intracelular, produz aumento na concentração
de ferro livre, devido à oxidação e remoção
deste da ferritina e de enzimas dependentes de ferro (33,34).
Os complexos mitocondriais I, II e III, cujas atividades estão
diminuídas na DH, contém enzimas dependentes
de ferro (8,26). Na doença de Huntington há
aumento precoce e significativo da concentração
de ferro e ferritina no estriado (9,33), o que provavelmente
contribui para a seletividade da perda neuronal na doença.
A aconitase é uma enzima dependente de ferro e como
tal é inativada quando o íon ferro é
removido por oxidação ou ataque por radicais
livres (35). Participa do ciclo do ácido cítrico,
que fornece equivalentes redutores (NADH e FADH2) tanto no
citoplasma quanto na matriz mitocondrial. Além de participar
da fosforilação oxidativa, os equivalentes redutores
colaboram na regeneração dos sistemas antioxidantes
envolvendo glutationa. Na doença de Huntington a atividade
aconitase está reduzida em 92% no núcleo caudado,
73% no putâmen e 48% no córtex (36), diminuindo
o metabolismo energético e a atividade antioxidante
neuronal. Por outro lado, a atividade da enzima heme-oxigenase,
que libera o ferro do grupamento heme, permitindo o metabolismo
deste em bilirrubina, está aumentada na DH. A atividade
heme-oxigenase aumenta em presença de metais de transição
e em situações de estresse oxidativo, sendo
considerada um marcador deste (27). O ferro, portanto, possivelmente
participa de um ciclo deletério de retroalimentação
de estresse oxidativo na doença de Huntington.
A reação ferroxidase permite o seqüestro
do ferro pela ferritina e é catalisada pela ceruloplasmina.
A ceruloplasmina representa assim um sistema antioxidante,
mas em presença de radical peroxinitrito torna-se pró-oxidante,
devido à liberação de íons cobre,
capazes de formar OH. a partir de H2O2 . Parece que a ceruloplasmina
está envolvida no efluxo de ferro celular, pois sua
deficiência produz aumento da concentração
de ferro em diversos órgãos, principalmente
nos núcleos da base (37). A concentração
de ceruloplasmina cerebral está aumentada na DH, justamente
em áreas menos afetadas pela perda neuronal (38).
O ácido ascórbico, embora seja diretamente um
antioxidante, em presença de metais como o ferro e
cobre aumenta a produção de radicais livres
por estes, devido à sua capacidade de reduzir Fe3+
e Cu2+ em Fe2+ e Cu1+ (32). A concentração cerebral
de ácido ascórbico é cerca de 10 vezes
maior do que a plasmática (39). Portanto, o uso de
suplementos de ácido ascórbico com finalidade
de diminuir o estresse oxidativo na DH poderia ser prejudicial,
devido ao aumento de concentração de ferro nas
áreas afetadas.
Desequilíbrio do circuito neuronal
e neurotoxicidade
A expressão da huntingtina não é exclusividade
das áreas cerebrais afetadas pela degeneração.
Acredita-se que algum tipo de neurotransmissão possa
contribuir para a perda neuronal preponderante sobre o estriado
(33). Na DH a perda de neurônios do corpo estriado que
apresentam receptores D2 de dopamina e projetam inibição
GABA-érgica para a parte externa do globo pálido,
provoca desinibição do tálamo e excesso
de excitação do tálamo sobre o córtex
motor (1). O aminoácido glutamato é o principal
neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central
e o estriado recebe densa estimulação glutamatérgica
do córtex. Os neurônios do estriado apresentam
receptores de glutamato em abundância, principalmente
os sensíveis a N-metil-D-aspartato (NMDA), que alteram
a permeabilidade a íons Ca2+, Na+ e K+. Agonistas dos
receptores NMDA provocam degeneração do estriado,
constituindo um modelo experimental de DH (35).
O aumento da liberação de glutamato no estriado
pode contribuir para o estresse oxidativo através da
inibição por competição da absorção
do aminoácido cisteína, cuja disponibilidade
é o fator limitante na síntese de glutationa
(40). Mas outros fatores estão envolvidos na neurotoxicidade
mediada pelo glutamato. Modelos experimentais de DH em animais
transgênicos evidenciaram aumento da sensibilidade ao
glutamato e potencial de repouso mais despolarizado no estriado
(41). A diminuição na produção
neuronal de ATP, como ocorre na DH, determina a falência
dos canais e bombas iônicas dependentes de ATP, despolarizando
a membrana e prejudicando a restauração do potencial
de repouso. O bloqueio dos receptores NMDA por Mg++, dependente
do potencial de membrana, torna-se ineficaz, de modo que mesmo
baixas concentrações de glutamato tornam-se
capazes de ativar seus receptores, aumentando a concentração
intracelular de Ca++. O cálcio pode mediar a morte
celular através de mecanismos que envolvem ativação
de óxido nítrico sintase (NOS), fosfolipase
A2 (PLA2), proteases e proteína-quinases. O aumento
na produção de óxido nítrico,
que origina o potente radical peroxinitrito, contribui para
aumentar o estresse oxidativo e a concentração
de ferro livre (8). Assim como o Ca++ , a isquemia aumenta
a atividade PLA2, que resulta no aumento da concentração
lipídios bioativos, como fator de ativação
plaquetária (PAF) e prostaglandinas, que respectivamente
estimulam a liberação de glutamato pré-sináptico
e na glia, potencializando sua excitotoxicidade (42,43). O
PAF produz ainda contração das artérias
cerebrais, diminuindo a perfusão sangüínea,
e através da ativação de proteína
quinase-C estimula mais ativação de PLA2, constituindo
um ciclo vicioso que contribui para a excitotoxicidade (44).
Outras áreas cerebrais menos afetadas pela DH também
apresentam alta densidade de receptores NMDA, como as camadas
superficiais do neocórtex e o hipocampo. Entretanto,
a concentração elevada de ferro no estriado
poderia atuar de modo sinergístico com o glutamato,
aumentando o estresse oxidativo (35). O estresse oxidativo
também contribui para a excitotoxicidade do glutamato,
pois os radicais livres inibem a captação deste
por células da glia, aumentando sua concentração
extracelular (45). Portanto, a neurotoxicidade induzida por
glutamato está intimamente relacionada com o estresse
oxidativo.
Certos metabólitos endógenos do triptofano na
via de síntese de NAD, as quinureninas, como o ácido
quinolínico, podem provocar morte neuronal através
de aumento na produção de H2O2 e excitotoxicidade
por estímulo de receptores de glutamato, o que estimulou
o interesse na adoção de dietas com restrição
de triptofano no tratamento da DH (46). Contudo, a concentração
cerebral de ácido quinolínico não está
aumentada na DH e é bem inferior à necessária
para ativar receptores de glutamato (47,48). Além disso,
algumas quinureninas, como o ácido quinurênico,
são antagonistas de receptores de glutamato e estimulam
a síntese de fator de crescimento neural, inibindo
a excitotoxicidade (47,49). A concentração cerebral
de ácido quinurênico, que diminui na hipoglicemia
e na disfunção do metabolismo energético,
está diminuída na DH (47,48). Considerando-se
ainda que o triptofano é precursor da serotonina, importante
neurotransmissor envolvido na modulação do afeto
e cognição, que o NAD é importante para
o metabolismo oxidativo e para a regeneração
de antioxidantes, e que 2/3 do NAD se originam do metabolismo
do triptofano e apenas 1/3 da niacina, a restrição
de triptofano provavelmente seria deletéria para a
função neuronal, em especial na DH. A depleção
de triptofano relaciona-se ainda com recorrência de
depressão, diminuição da atividade neuronal
em várias áreas cerebrais, incluindo o núcleo
caudado, e diminuição da formação
de memória de longo prazo (50,51). Na DH a concentração
sérica de triptofano parece ser inversamente proporcional
ao déficit cognitivo e à sobrevida (52).
TRATAMENTO ATUAL
Não há tratamento curativo para a DH. O tratamento
é direcionado para a redução da coréia
e dos distúrbios psiquiátricos. Sempre que presente
a depressão deve ser tratada, preferencialmente com
antidepressivos de menor efeito anticolinérgico, como
inibidores da recaptação de serotonina (fluoxetina,
fluvoxamina, paroxetina, sertralina ou venlafaxina), nefazodona
ou trazodona (53).
O tratamento da coréia baseia-se no uso de inibidores
dos receptores D2 de dopamina, como neurolépticos do
grupo das fenotiazinas (mesoridazina, tioridazina, acetofenazina
e perfenazina) ou compostos heterocíclicos (haloperidol,
loxapina, molindona, pimozida e risperidona). Entretanto,
devido aos importantes efeitos colaterais dessas drogas, como
sedação, redução da função
cognitiva, da atividade motora e hipotensão, seu uso
pode não se justificar, exceto em casos de coréia
de grande amplitude e que causam quedas freqüentes (53).
A clozapina é um neuroléptico atípico,
inibidor de receptores D1 de dopamina e pode proporcionar
discreta melhora da coréia, raramente produz discinesia
tardia, mas seu uso na DH também é limitado
devido aos efeitos colaterais (54). Outras indicações
para o uso de neurolépticos na DH são os distúrbios
psicóticos (delírios e alucinações),
tratados com doses menores que as usadas nos distúrbios
psiquiátricos primários e cujo uso pode ser
suspenso com a regressão dos sintomas (55).
Como os receptores D2 de dopamina pré-sinápticos
normalmente inibem a liberação de glutamato
nas vias córtico-estriatais excitatórias, os
neurolépticos aumentam a liberação de
glutamato no estriado, o que pode estar relacionado com o
desenvolvimento de discinesia tardia, um distúrbio
neurológico clínica e patologicamente semelhante
à coréia da DH, provocado pelo uso crônico
de neurolépticos (56). Além disso, tanto os
neurolépticos convencionais quanto os atípicos
produzem aumento da atividade dos receptores de glutamato
(57). Portanto, é possível que o uso crônico
de neurolépticos em portadores de DH contribua para
a perda neuronal.
Drogas que inibem a liberação de glutamato,
como a lamotrigina e o riluzole, são capazes de diminuir
a coréia da DH (58,59), assim como drogas que inibem
receptores de glutamato, como a remacemida (48).
Outra forma de tratamento que vem recebendo atenção
é o transplante de tecido cerebral embrionário
ou fetal (60). Todavia, questões técnicas e
éticas importantes dificultam o progresso da terapia
nesta direção. Uma alternativa, ainda a ser
desenvolvida, seria o cultivo de linhagens de células
neuronais viáveis para transplante (61).
PERSPECTIVAS
Os avanços na compreensão dos mecanismos envolvidos
na neurodegeneração em geral e na DH, permitem
vislumbrar estratégias de intervenção
alternativas ao tratamento atual, objetivando principalmente
retardar a evolução da doença. Parece
improvável que, na ausência de uma terapia específica
para compensar a mutação, seja possível
melhorar tantas alterações metabólicas
através de uma abordagem monoterápica.
O tocoferol é antioxidante, parece retardar a progressão
da doença e inibe o acúmulo de ferro nos núcleos
da base em modelo experimental de neurodegeneração
induzido por neurotoxina (62,63). A creatina melhora o metabolismo
energético em modelos experimentais de DH, atenuando
a redução da produção de ATP,
o aumento de ácido láctico e a morte neuronal
(64). A coenzima Q10 é antioxidante, inibe a excitotoxicidade
por glutamato in vitro, e reduz a concentração
de lactato no estriado de pacientes com DH (8,23,65). A nicotinamida,
precursor de NADH, aumenta o fluxo sangüíneo cerebral,
previne a diminuição da produção
de ATP e o aumento de lactato induzidos por neurotoxina no
estriado, previne a lesão cerebral induzida por isquemia,
inibe a expressão de NOS em células da glia
e é bem tolerada (66,67).
O extrato de Ginkgo biloba poderia ser benéfico em
diversos aspectos: tem propriedade antagonista de PAF, possivelmente
aumenta o fluxo sangüíneo cerebral, melhora a
função respiratória mitocondrial em condições
normais e na hipóxia, atuando sobre os complexos I
e III (42,68); inibe a apoptose neuronal induzida por peróxido
de hidrogênio, glutamato e outros fatores (69,70,71);
diminui a relação glutamato/GABA no córtex
e hipocampo, através da ativação da enzima
glutamato-decarboxilase, dependente de piridoxina (72); e
inibe a peroxidação lipídica induzida
por ferro (73).
O uso de lítio não produz melhora da coréia
na DH (74), mas a descoberta de seu efeito protetor contra
apoptose induzida por glutamato, ácido quinolínico
e outros fatores sugere sua utilidade no tratamento de doenças
neurodegenerativas (75,76,77).
O papel central do ferro no estresse oxidativo da DH sugere
que o uso de quelantes de ferro, ou dieta deficiente em ferro,
para manter as reservas de ferro no limite inferior da normalidade,
poderia ser útil como tratamento antioxidante (78,79,80).
Os ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa da
série ômega-3 (N-3) são componentes estruturais
importantes dos fosfolipídios de membrana, concentrando-se
principalmente na retina, cérebro e espermatozóides,
contribuindo para a fluidez da membrana. Produzem dilatação
arterial, através da síntese de óxido
nítrico no endotélio. Inibem a PLA2, reduzindo
a concentração de eicosanóides derivados
do ácido aracdônico (ômega-6), como prostaglandinas,
leucotrienos e PAF, além de originar eicosanóides
menos ativos (81). Portanto, teoricamente poderiam reduzir
a excitotoxicidade mediada por glutamato. Estudos com animais
confirmam que os ácidos graxos N-3 reduzem a lesão
cerebral induzida por isquemia ou excitotoxicidade, reduzem
a atividade dopaminérgica no estriado e a atividade
motora (82).
A dehidroepiandrosterona é um neuroesteróide
antioxidante que apresenta efeitos neurotróficos, inibe
a peroxidação lipídica neuronal induzida
por H2O2 e a neurotoxicidade induzida por ferro, cobre e glutamato
(83,84,85,86). A melatonina é um antioxidante endógeno
sintetizado a partir do triptofano e secretado pela glândula
pineal. Administrado perifericamente, difunde-se rapidamente
pelos tecidos e ultrapassa facilmente a barreira hemato-encefálica,
penetrando nos neurônios (87).
CONCLUSÃO
Os avanços do conhecimento sobre a fisiopatogenia da
doença de Huntington, obtidos através de estudos
in vitro e in vivo, com modelos experimentais da doença
ou pacientes, sugerem a participação do estresse
oxidativo, através de aumento de estímulos glutamatérgicos
e de concentração de ferro no corpo estriado,
além de alterações da perfusão
sangüínea cerebral, da função mitocondrial
e do metabolismo energético. Apesar desses avanços,
o tratamento da DH permanece um grande desafio. As expectativas
giram em torno de melhora do tratamento através de
estratégias visando a neuroproteção,
ou técnicas de transplante de tecido ou células
neurais.
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 Artigo
O papel e os avanços das Associações
de Huntigton no mundo
O mal de Huntington é uma disfunção
cerebral hereditária. A doença deve-se à
presença de um gene incomum, o gene de Huntington,
o qual pode ser herdado de pai ou mãe infectados e
leva a uma predisposição à doença.
Qualquer pessoa que herdou o gene irá, inevitavelmente,
desenvolver a doença em algum estágio de sua
vida pois, a mesma é autossômica dominante.
Os sintomas são causados pela morte acelerada dos neurônios,
em partes específicas do cérebro. A doença
é caracterizada por movimentos involuntários,
diminuição da capacidade intelectual e mudanças
no comportamento e na personalidade. Muitas pessoas com o
gene incomum do Huntington começam a exibir sintomas
entre 35 e 45 anos de idade. Há também a forma
juvenil (juvenil ou variante de Westphal) em que a rigidez
muscular, ausência de movimentos, é o principal
sintoma. Esta forma juvenil começa sempre antes dos
20 anos de idade.
Em muitos países do ocidente, estima-se que a doença
afeta de 5 a 10 pessoas em cada grupo de 100.000 habitantes.
Existem países e áreas no mundo onde a doença
é mais prevalente, e outra onde ocorre com menos freqüência.
O gene incomum, “gene de Huntington” foi descoberto
em 1993. Desde então, tem sido possível estabelecer
a presença do gene em pacientes de alto risco por meio
de teste de DNA. Apesar dos avanços das pesquisas científicas,
não existe ainda a possibilidade de cura da doença.
Há vinte anos o mal de Huntington era vagamente compreendido
como uma doença mental hereditária. Pacientes
e os membros de suas famílias tinham que se esforçar
por si próprios para lidar com as limitações
causadas pela doença. Desde então, entretanto,
um número de descobertas importantes foi iniciado.
Avanços observados nas pesquisas científicas
aumentaram as esperanças em que formas de tratamento
poderiam ser descobertas para interromper a doença
ou preveni-la.
As atividades de associações de pacientes e
de membros de suas famílias - como a UPADH - chamam
a atenção para a doença e promovem o
redirecionamento da agenda política de vários
países em prol dos doentes e seus familiares. Finalmente,
os esforços de profissionais da área de saúde
- e aqueles que se especializaram a partir da experiência
- levam à descoberta de que soluções
simples podem ser sempre encontradas para todos os tipos de
problemas práticos na vida diária dos pacientes.
Trecho tirado do
“Manual do paciente - Convivendo com o mal de Huntington."
Sobe 
|
União
dos Parentes e Amigos dos Doentes de Huntington
